На недавнем симпозиуме по эволюции инфекционных заболеваний в Калифорнийском университете, Сан-Диего (UCSD), патолог Нисси Варки отметил, что люди страдают от длинного списка смертельных заболеваний, включая брюшной тиф, холеру, эпидемический паротит, коклюш, корь, оспу, полиомиелита и гонореи — которые не поражают обезьян и большинства других млекопитающих. Все эти патогены следуют по одному и тому же проторенному пути, чтобы проникнуть в наши клетки: они манипулируют молекулами сахара, называемыми сиаловыми кислотами. Сотни миллионов этих сахаров изучают внешнюю поверхность каждой клетки человеческого организма, а сиаловые кислоты у людей отличаются от таковых у обезьян.

Теперь Нисси Варки и международная команда исследователей проследили, как эволюция могла взяться за создание новой защиты после того, как у наших далеких предков появилась молекулярная уязвимость. Анализируя современные человеческие геномы и древнюю ДНК от наших вымерших кузенов, неандертальцев и денисовцев, исследователи обнаружили всплеск эволюции в наших иммунных клетках, который произошел у предка всех трех типов человека по крайней мере 600 000 лет назад.

Как сообщают исследователи, эти генетические изменения, возможно, обострили защитные силы организма против патогенов, которые эволюционировали для использования сиаловых кислот, но создали новые уязвимости. По их иронии, они отмечают, что характерные для человека сиаловые кислоты сами когда-то были защитой от болезней. Эволюционная сага является яркой иллюстрацией конкуренции между людьми и микробами, говорит микробиолог Кристина Шимански из Университета Джорджии, Афины, которая не является соавтором. «Это дает нам человеческий взгляд на то, как мы должны постоянно меняться, чтобы идти в ногу со временем».

Арена для этой эволюционной гонки вооружений — это гликокаликс, сахарное покрытие, которое защищает внешнюю мембрану всех клеток. Он состоит из леса молекул, которые прорастают из клеточной мембраны. Сиаловые кислоты находятся на верхушках самых высоких ветвей, сахарных цепей, называемых гликанами, которые укоренены в жирах и белках глубже в мембране.

Учитывая их известность и количество, сиаловые кислоты обычно являются первыми молекулами, с которыми сталкиваются патогенные микроорганизмы. Клетки человека покрыты сиаловой кислотой одного типа, N-ацетилнейраминовой кислотой (Neu5Ac). Но обезьяны и большинство других млекопитающих также несут другую, N-гликолилнейраминовую кислоту (Neu5Gc).

Более 2 миллионов лет назад, согласно методам множественных молекулярных часов, мутация в гене CMAH на шестой хромосоме делала невозможным для предков человека производить Neu5Gc больше; вместо этого они сделали больше из другой сиаловой кислоты, Neu5Ac. «Теперь мы знаем, что у нас была древняя полная реконструкция поверхности человеческих клеток», — говорит эволюционный биолог Паскаль Ганье из UCSD, соавтор новой статьи. Птицы, некоторые летучие мыши, хорьки и обезьяны Нового Света все по отдельности произвели одно и то же эволюционное изменение.

По словам врача-ученого UCSD Аджита Варки, старшего автора статьи и супруги Нисси Варки, эти изменения, вероятно, стали защитой от малярии. Малярийные паразиты, которые заражают шимпанзе, больше не могли связываться с измененными сиаловыми кислотами на наших эритроцитах.

Но в последующий миллион лет или около того эта мутация стала помехой, так как Neu5Ac стал любимым порталом для потока других патогенов. На симпозиуме по инфекционным болезням, организованном Центром академических исследований и подготовки кадров UCSD по антропогенезу, исследователи рассказали, как развивались множественные заболевания с использованием Neu5Ac для проникновения в клетки или для уклонения от иммунных клеток.

Коронавирусы не являются исключением. «Большинство коронавирусов заражают клетки в два этапа — сначала путем распознавания обильных сиаловых кислот в качестве сайтов связывания для закрепления, а затем поиска рецепторов белка с более высоким сродством, таких как ACE2», — говорит Аджит Варки. «Думайте об этом как о первоначальном рукопожатии или представлении, которое требуется, прежде чем можно будет попросить о дате». Два препринта предполагают, что новый коронавирус, SARS-CoV-2, также стыкуется с сиаловой кислотой перед связыванием с рецептором ACE2 для прокалывания клеток человека.

В прошлых исследованиях Аджит Варки и Ганье предположили перестройку клетки, и потеря Neu5Gc, возможно, даже способствовала появлению нового вида в нашем роду Homo. Если женщина, имеющая только сиаловую кислоту Neu5Ac, слилась с мужчиной, который все еще экспрессировал Neu5Gc, ее иммунная система, отклонила сперму этого мужчины или плод, который на нем развивался. Исследователи предположили, что этот барьер фертильности мог помочь разделить популяции гомо на разные виды более 2 миллионов лет назад.

Но замена сиаловой кислоты также вызвала новую гонку вооружений между патогенными микроорганизмами и нашими предками. В новом исследовании ученые сканировали ДНК на наличие иммунных генов у шести неандертальцев, двух денисовцев и 1000 человек, а также изучали десятки шимпанзе, бонобо, горилл и орангутанов. Они обнаружили эволюционные изменения, которые «заметно изменили» один класс белков — связывающие сиаловую кислоту лектины иммуноглобулинового типа или сиглексы, которые обычно располагаются на поверхности иммунных клеток человека и распознают сиаловые кислоты.

Сиглексы — это молекулярные часовые: они исследуют сиаловые кислоты, чтобы определить, являются ли они знакомыми частями нашего тела или чужеродными захватчиками. Если Siglecs обнаруживает сиаловые кислоты, которые повреждены или отсутствуют, они дают сигнал иммунным клеткам активироваться, вызывая воспалительную армию для атаки потенциальных захватчиков или очистки поврежденных клеток. Если сиаловые кислоты вместо этого кажутся нормальными частями наших собственных клеток, другие, ингибирующие Siglecs дросселируют иммунную защиту, чтобы не атаковать наши собственные ткани.

Исследователи определили функциональные изменения в геномной ДНК восьми из 13 Siglecs, закодированных в кластере в гене CD33 на хромосоме 19 у людей, неандертальцев и денисовцев. Эта горячая точка эволюции имела место только в вариантах гена Siglec, а не в соседних генах хромосомы, предполагая, что естественный отбор способствовал этим изменениям, по-видимому, потому что они помогали бороться с патогенами, которые нацелены на Neu5Ac.

Обезьяны не показали этих изменений, говорит первый автор Наазнен Хан, биолог-эволюционист, который сейчас работает в университете Кентукки. Учитывая наличие мутаций в архаичных гомининах, этот всплеск эволюции должен был произойти до того, как наши линии разошлись 600 000 лет назад, но после того, как мутация в гене CMAH возникла более 2 миллионов лет назад, возможно, у Homo erectus, который считается предком современных людей и неандертальцев.

Большинство сиглексов находится на иммунных клетках, но в новой статье команда сообщает, что некоторые сиглексы человека, которые претерпели эволюционные изменения, экспрессируются в других типах клеток человека, в том числе в плаценте, шейке матки, поджелудочной железе, кишечнике и головном мозге. По словам Нисси Варки, появление сиглексов могло быть побочным эффектом интенсивных сражений с патогенами, которые инфицировали эти ткани.

Хотя недавно мутированные сиглексы защищают нас от болезнетворных микроорганизмов, они могут также способствовать развитию других заболеваний. Некоторые из генетически измененных сиглексов связаны с воспалением и аутоиммунными расстройствами, такими как астма и менингит. Исследователи предполагают, что измененные сиглексы могут постоянно находиться в состоянии повышенной готовности и не ослабляют иммунные реакции против наших собственных тканей; они могут даже сделать некоторых людей более склонными к безудержному воспалению, замеченному в тяжелом COVID-19.

Другие исследователи говорят, что работа подчеркивает широкие эволюционные принципы. «Это прекрасно показывает, что… естественный отбор не всегда идет к оптимальному решению, потому что оптимальное решение постоянно меняется», — говорит Рита Герарди-Шан, гликобиолог из Ганноверской медицинской школы в Германии. «То, что лучше всего подходит для естественного отбора в краткосрочной перспективе, может оказаться неправильным выбором завтра».